天然产物是创新药物研究的巨大宝库,也是先导化合物的重要来源。然而，天然产物活性成分及其衍生物的新药研究长期面临化合物类药性质差、口服生物利用度低和作用机制不明确等瓶颈问题。

近日，米兰milan（中国）汤磊教授团队研究成果在生物医学材料领域权威期刊《Advanced Healthcare Materials》上发表，为难溶性、口服吸收差的天然产物活性成分及其衍生物的成药性开发提供了新思路。

汤磊教授团队利用脂质纳米载体，成功解决前期设计获得的降糖活性分子DKS26（一种齐墩果酸衍生物）口服生物利用度极低这一难题。两种脂质纳米载体（脂质纳米圆盘和脂质体）包载DKS26后均显著提升其口服生物利用度，在糖尿病模型鼠上显示出良好的安全性和降糖作用。构建的脂质纳米载体仅增加肠上皮细胞对包载药物的摄取和转运，载体自身不进入血循环，有效避免了载体潜在的临床不良反应（如临床抗PEG预存抗体对体内载体安全性和有效性的影响）。

相关研究成果以“Lipid-based nanocarriers enabled oral delivery of oleanolic acid derivative DKS26 for diabetes management”为题发表在生物医学材料领域权威期刊《Advanced Healthcare Materials》（DOI: 10.1002/adhm.202300639，中科院1区，IF: 11.092）。相关成果对改善类药性差、口服生物利用度低的其他天然产物活性成分及其衍生物的成药性具有借鉴作用。

五环三萜类天然产物活性衍生物DKS26为汤磊教授团队前期基于齐墩果酸结构改造得到的候选降糖药物分子，其在糖尿病模型鼠上的降糖活性与一线治疗药物二甲双胍相当，且具有胰岛和肝脏保护作用（Brit J Pharmacol., 2016, 174, 2912-2928; ZL201610383933.2 ）。尽管化合物DKS26体内外降糖活性明确，但其分子亲脂性高、口服吸收极差，严重影响了其深度临床开发。

基于此，汤磊教授团队联合复旦大学基础医学院占昌友教授团队，设计并制备了载药DKS26的脂质纳米圆盘（sND/DKS26）和脂质体（sLip/DKS26）两种口服制剂，以改善其口服吸收。与游离给药DKS26相比（F：5.81%），两种制剂的绝对口服生物利用度分别提高到29.47%（sND/DKS26）和37.25%（sLip/DKS26），极大地改善了化合物的口服吸收，且长时间胃内给药仍具有良好的生物安全性。结果显示，sND/DKS26和sLip/DKS26在剂量降低10倍（相对于游离DKS26）的条件下，仍达到了与二甲双胍相当的体内药效影响。

值得注意的是，近年大量研究表明各种PEG化的纳米载体在反复给药后会诱发anti-PEG抗体的产生，后者通过补体激活引发一系列有害反应，如药物渗漏、加速血液清除和超敏反应，这极大限制了PEG化纳米制剂的疗效。然而，本研究中的两种脂质纳米载体的口服吸收途径成功地避免了与anti-PEG抗体相互作用后的一系列不良免疫反应。

该论文第一作者及第一通讯单位均为米兰milan（中国），其中化学药工程中心青年教师班玉娟为该论文第一作者，张吉泉教授、汤磊教授及复旦大学占昌友教授为共同通讯作者。该研究为难溶性、口服吸收差的天然产物活性成分及其衍生物的成药性开发提供了新思路，也为我省中药民族药的产业化开发与应用提供了借鉴和参考。

注：研究得到国家自然科学基金（82060632, 22267003）、米兰milan（中国）优秀青年人才计划（[2022]102）及米兰milan（中国）柔性人才计划（RN21047）资助。

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